Michael dice a Sucre che è impossibile proseguire nel piano a causa della presenza costante delle guardie. Su suggerimento del compagno di cella, Michael provoca una rivolta dei detenuti privandoli dell'aria condizionata per far scattare così l'isolamento dell'intera ala. La rivolta però non riesce ad essere controllata dalle guardie e ciò mette in pericolo molte vite, tra cui quella della dottoressa Tancredi che viene assalita da un gruppo di detenuti ricoverati in infermeria. Nel frattempo, i Servizi Segreti, su ordine della misteriosa donna bionda, lavorano affinché Lincoln venga ucciso prima del giorno dell'esecuzione. Nick si presenta da Lincoln con una nuova traccia e Veronica è costretta a riporre di nuovo fiducia in lui. I due quindi si recano a Washington per sapere chi c'è dietro la telefonata che testimoniava la presenza di Lincoln nel parcheggio al momento della morte di Steadman. Michael, usando una copia dell'immagine del diavolo che ha tatuata su un braccio, inizia a rompere il muro che porta alle vecchie fogne; Sucre, sebbene timoroso, partecipa allo scavo. Durante la rivolta, T-Bag sequestra Bob, una nuova guardia, e durante la lotta con l'uomo scopre per caso il buco dietro il lavandino della cella numero 40. Prima che possa urlare a tutti la sua scoperta, interviene Abruzzi che lo zittisce; T-Bag però pretende di far parte dell'evasione pena la rivelazione di quel che ha visto. Michael scopre che Sara è in pericolo e, attraverso il tetto, entra nel condotto dell'aria per salvarla. Lincoln vuole accertarsi che Michael stia bene e segue un detenuto che gli offre un percorso alternativo.