Giulio, sei mesi dopo la quinta stagione, mostra i cambiamenti avvenuti nella Garbatella negli ultimi tempi, nel gennaio 2014. Lucia è partita assieme alla figlia Eva per New York e vi starà fino a quando la giovane Cudicini non riuscirà ad adattarsi alla nuova vita con la piccola Marta, dato che Marco l'aveva lasciata per Maya. Stefania viene ospitata a casa Cesaroni dopo che Ezio ha deciso di lasciarla e di partire con un'altra; la donna, provata da questo tradimento e non essendosi più risposata con lui, come scoperto sei mesi fa, assume un atteggiamento più "mascolino" diventando più aggressiva e ossessiva nei confronti dei maschi, mettendo anche a disagio le coppie di fidanzati, compreso l'ormai liceale e non più bambino Mimmo. Francesco, tornato dalla Grecia da tre mesi, attende l'arrivo di Alice. Al posto dei Barilon, trasferitisi, arriva una nuova famiglia da Mantova, composta da Sofia Scaramozzino, vedova di un chirurgo, accompagnata dalla amica Annamaria e dai suoi tre figli: Nina, Irene e Ivan. Questi però sono contrari al trasferimento e si sentono molto a disagio. Alice, che dopo il diploma e le vacanze estive in Grecia era andata dalla sorella Eva per aiutarla, torna da New York accolta calorosamente da tutti, tranne che da Rudi, preso dai suoi studi di Scienze politiche all'università e anche perché ancora innamorato di lei. Stefania sospetta che Sofia sia tornata a Roma per Giulio: i due infatti hanno avuto una piccola relazione vent'anni prima, forse prima che lui si integrasse con la prima moglie. Intanto Giulio, Cesare e Augusto sono alla ricerca del quarto fratello e, dopo alcune difficoltà, riescono a rintracciare il suo studio di lavoro, scoprendo però che di cognome non si fa chiamare Cesaroni, bensì Vitale, Annibale Vitale. I tre fratelli organizzano così un colloquio con Annibale, ma all'incontro lui si presenta facendosi chiamare come il suo socio in affari Luigi Romeo, e racconta ai Cesaroni che Annibale è morto in un incidente. In realtà è proprio lui Annibale Cesaroni, solo che l'uomo non vuole avere nulla a che fare con i tre. Alice intanto parla con Rudi della lettera speditagli mesi prima, ma Rudi afferma di non aver mai ricevuto nessuna lettera, Alice così ora è sempre più confusa. Mimmo confessa a Rudi che era stato lui a nascondere la lettera di Alice. Rudi capisce che la sorella è ancora innamorata di lui, così entrambi si lasciano andare ad un lungo bacio. Francesco decide di chiedere ad Alice di sposarlo, ma lei nonostante non si senta ancora pronta perché ancora innamorata di Rudi, accetta la proposta. Sofia rivela a Giulio che Luigi Romeo in realtà è Annibale, figlio del padre Romolo e di Norina, la defunta donna di servizio di casa Scaramozzino, prima che Sofia si trasferisse 20 anni prima. Nel frattempo, in bottiglieria si presenta Pamela, che è tornata dalla Svizzera dove aveva accompagnato Matilde per una vacanza-studio. Cesare ci rimane veramente male quando scopre che la figlia è voluta restare in Svizzera, arrivando a litigare con Pamela. Cesare decide quindi di andarsene da casa e di trasferirsi dal fratello Giulio. A fine puntata si scopre che la figlia maggiore di Sofia, Nina, è figlia della relazione clandestina con Giulio, diversamente da Irene e Ivan.